楼兰国的历史，至今尚不十分清楚。楼兰名称最早见于《史记•匈奴列传》，据史书记载，大约在公元前3世纪时（相当于我国秦朝初年），楼兰就已建立了国家，紧挨着罗布泊蒲昌海西岸，以粗放经营的农业和畜牧业为主。罗布泊意为“多水汇集之湖”，一望无际，“广袤三百里，其水亭居，冬夏不增减”。罗布泊水量如此丰盈，甚至让不少人以为它就是中原黄河的上源，从先秦到清代，这种观点一直广为流传。如今的罗布泊已经成为一片干涸的盐泽，成为亚洲大陆上的“魔鬼三角区”，不少探险者或是埋骨于此，或是神秘失踪，至今下落不明，如科学家彭加木、探险家余纯顺等。面对荒芜和苍凉，谁还能想象的到罗布泊当年烟波浩渺的风光。

　　汉代以前，楼兰受当时占据河西的强国大月氏的统治。大约在公元前177年至前176年间，匈奴冒顿单于向大月氏发动了异常大规模的进攻，打败了大月氏，迫使其余众越过天山，向伊犁河流域迁徙。大月氏反而在此开辟了一片新天地，后来创造了闻名于世的贵霜王朝。原大月氏统治地区为匈奴所占领，匈奴由此确立了在西域的统治地位。据《史书•匈奴列传》载，公元前174年，匈奴莫顿单于致书汉文帝说：“以大之福，定楼兰、乌孙、呼揭及其旁二十六国，皆以为匈奴。”楼兰在摆脱了大月氏的统治后，又为匈奴统治。匈奴在西域置僮仆都尉，楼兰和西域诸国被迫向其纳税，但匈奴“虽能得其马畜旃，而不能统率与之进退”。
　　汉朝时的楼兰国，有时成为匈奴的耳目，有时归附于汉朝，介于汉和匈奴两大势力之间，巧妙地维持着其政治生命。由于楼兰地处汉与西域诸国交通要冲，汉朝不能越过这一地区攻打匈奴，匈奴不假借楼兰的力量也不能威胁汉王朝，汉朝和匈奴对楼兰都尽力实行怀柔政策。

　　汉武帝初年，汉朝为了解除北方劲敌匈奴的威胁，派张骞出使西域，藉以联络大月氏、大宛、乌孙等西域诸国，共击匈奴。张骞的出使，虽然没有达到预期目的，但却加深了汉朝和西域诸国的了解。此后，汉朝开始经营丝绸之路，丝绸之路被人形象地称为“横系在欧亚大陆上的金腰带”。在汉代张骞“凿空西域”以前，这条黄金大道实际上就已经以民间的方式存在。当初张骞出使大月氏时，曾经发现了当地有不少邛山竹杖和四川细布，经印度运来，便是明证。丝绸之路合法化后，贸易如雨后春笋般蓬勃发展起来，为汉朝创造了巨大的财富，丝绸之路上的西域国家均因此而受益。当年在这条交通线上是“使者相望于道”，交通繁忙，城市经济繁荣，楼兰因为独特的地理位置，成为丝绸之路南北两线的分岔点，因而成为最大的受益者。汉王朝经营丝绸之路、控制西城时，楼兰的水利、屯田得到大规模开发，楼兰人一度过着十分安逸的生活。东方的丝绸制品，陶器、漆器、铁器；中亚的棉布、毛布制品，铜镜甚至海贝，波斯、希腊、罗马的艺术品都会在楼兰出现。这里常年商旅如织，荟萃着来自世界各地的商人，说着各式各样的语言，使用着各式各样的货币。单是东西方的货币都可以在楼兰流通这一点，已经足以证明楼兰在丝绸之路上不可替代的位置。除了财富之外，楼兰还以它广博的胸怀接纳了东西方文化的洗礼，成为世界上独一无二的东西方文化的交界点，也造就了举世无双的楼兰文明。然而，楼兰也引起了匈奴的窥觑，汉和匈奴多次围绕着楼兰而展开争夺战。

　　公元前77年，因楼兰和龟兹杀了汉朝派去的使者，汉朝使者傅介子受诏前去谴责楼兰。傅介子与部下带着金币，来到楼兰，楼兰王安归对傅介子一行相当冷淡，也没有接见他们。傅介子便假装要离开楼兰，去其他西域国家，到了楼兰西部边界派翻译去向楼兰王安归传话：“汉使者持黄金锦绣行赐诸国，王不来受，我去之西国矣，”并拿出金币给翻译看。翻译回去向楼兰王报告。楼兰王贪图汉朝财物，便赶来会见使者。

　　傅介子与楼兰王同坐饮酒，把财物拿出来让他看。酒喝得差不多了，傅介子故意对楼兰王说：“我们汉朝皇帝派我来，有秘密要告诉国王，”楼兰王相信了，站起来跟随傅介子进入帐中密谈。事先埋伏的两名壮士从背后用剑刺楼兰王，剑刃穿胸而过，楼兰王当场死去，国王的侍从人员都吓得四处逃散。傅介子向楼兰宣告：“王负汉罪，天子遣我来诛王当更立前太子质在汉者，汉兵方至，毋敢动，动，灭国矣！”楼兰上下惧怕汉朝的君威没有引发动乱。忠于匈奴的楼兰王安归被杀后，汉朝立一直在汉朝当质子的楼兰前国王之帝尉屠耆为王，并仿昔日王昭君下嫁匈奴单于，赐汉宫女给尉屠耆为夫人，更其国名为鄯善。但西域人、包括鄯善人自己在相当长时间内仍使用“楼兰”的名称，鄯善只是中原政权对其国家的称呼。尉屠耆因久居长安，深感自身在鄯善国内势力单薄，生怕前王之子势力谋害，特意上书请求汉朝派将士在鄯善的伊循城（今若羌县米兰，著名米兰遗址所在地）屯田，作为其后盾，并将国都由罗布泊南迁至扞泥城（今新疆若羌附近）。魏晋时期，西域地区已经分属六大政权：于阗吞并了戎卢、扦弥、渠勒、皮山以及曾经为汉军屯驻中心的轮台、乌垒；鄯善吞并了且末、小宛、精绝，成为丝路南道的两个大国；焉耆吞并了尉犁、危须、山国；龟兹吞并了姑墨、温宿、尉头；疏勒吞并了莎车、碣石、渠沙、捐毒、休循，成为丝路中道三大国。原来迁入天山北麓的车师后国等山北六国被车师前部吞并，以车师为名，成为西域北部的大国。根据《册府元龟》记载，太康四年，鄯善王派儿子元英到中原做人质，西晋还因此封鄯善王为归义侯。

　　尽管鄯善尚在，原来的楼兰国故都地却逐渐湮没在黄沙之中。而在这之前，大部分丝绸贸易已经转向海路。后世在楼兰古城发掘的汉文纪年文书最晚为东晋咸和五年，内容包括朝廷诏令、行政长官西域长史及军事长官都督的衙署公文、公私信函等。这一年，鄯善王为安归迦，而中原正值东晋十六国时期，南方东晋晋成帝在位，北方石勒称帝建后赵。可见直到那时，鄯善王仍旧在楼兰城设有官署。但楼兰城到底何时湮没于沙海，到底为什么消亡至今仍是难解的谜。

　　东晋隆安三年，法显到印度求法时，路过楼兰国都故地，记录此地已经是“上无飞鸟，下无走兽，遍望极目，欲求度处则莫知所拟，唯以死人枯木为标识耳”。可见谱写了几百年辉煌的楼兰文明已经在公元4世纪时，如一阵风一般，消失在浩瀚的黄沙中，没有留下任何痕迹，如同玛雅文明的消失一样，留下诸多难解之谜。从此，楼兰只是存在于边塞诗人的想象之中——“黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还”。直到现在，“楼兰”这两个字代表的仅仅是古老与神秘。据法显在其《佛国记》中记载：“其地（鄯善）崎岖薄瘠，俗人衣服粗与汉地同，但以毡褐为异。”法显行迹飘过鄯善后二十年，鄯善国便发生了战乱。根据《魏书•西域传》记载，北魏太延五年，北魏攻打北凉，北凉主沮渠牧犍投降，北凉就此灭亡，同时也宣告了西晋末年以来的十六国时期结束。但沮渠牧犍之弟沮渠无讳、沮渠安周却向西逃亡。北魏太武帝太平真君三年，沮渠无讳兄弟攻克鄯善、高昌，据地自立。鄯善国王比龙率众西迁且末国（时为鄯善属国，仅为新疆且末一带）避乱，比龙世子率四千民众投降了沮渠安周，随其迁居高昌。到高昌后，这部分鄯善人被安置在库姆塔格沙漠北缘的绿洲地带，鄯善人将这片绿洲命名为“蒲昌”以示对故土罗布泊蒲昌海的纪念。

　　这样，鄯善国的政治中心便由于战争被迫移到了且末国一带。三年后，北魏因为鄯善封闭北魏与西域交通，派将军万度归率轻骑五千自敦煌攻袭鄯善。鄯善国王时为真达，不战而降。之后，真达本人被迫迁往内地，直到死去，再也没有回到西域。北魏太武帝太平真君九年，北魏任命交趾公韩拔为鄯善王，赋役与内地相同，实际上，鄯善至此已经正式变成了北魏的郡县。这一事件，标志着鄯善彻底亡国。这是古代史籍中最后一次与楼兰国有关的记载，从此，无论是楼兰国，还是鄯善国，都永久地化为了历史尘埃。